Nhạc sĩ Phạm Thế Mỹ sinh ngày 15-1-11-1930 tại An Nhơn, Bình Định, là con thứ 11 trong một gia đình trung lưu. Anh trai của ông là nhà thơ Phạm Hổ, người có nhiều bài thơ dành cho thiếu nhi được độc giả thời đó yêu thích.
Năm 15 tuổi, Phạm Thế Mỹ đã bắt đầu sáng tác, ông viết ca khúc đầu tay mang tên Về nhà em. Năm 1945, ông tham gia kháng chiến chống Pháp, được gửi theo học trường Thiếu sinh quân Liên khu 5 và làm công tác tuyên huấn cho đến năm 1954. Vào Sài Gòn ông học trường Quốc gia Am nhạc Sài Gòn, sau đó ra miền trung dạy Việt văn và âm nhạc tại các trường Trung học Tư thục Bồ Đề, Tây Hồ, Sao Mai bán công, Nguyễn Công Trứ, Tân Thanh tại TP Đà Nẵng.
Năm 1964 đến năm 1970, ông vào Sài Gòn tham gia tranh đấu trong đội ngũ những trí thức bảo vệ Phật Giáo, ông bị chế độ Ngô Đình Diệm phạt tù vì tham gia biểu tình trong năm 1965. Thời gian ở tù, ông đã sáng tác ca khúc bất hủ theo thời gian: Bông hồng cài áo, bài hát mà mỗi mùa Vu Lan báo hiếu giai điệu và ca từ chất chứa nỗi niềm hiếu thảo của một người con thương nhớ mẹ lại vang lên ở bất cứ nơi nào trên thế giới có người Việt sinh sống. Ra tù, ông sáng tác các bài: Những người không chết, Người về thành phố…
Sự nghiệp sáng tác của nhạc sĩ Phạm Thế Mỹ còn được biết đến với nhiều ca khúc và trường ca nổi tiếng như: Thương quá Việt Nam, Đường về hai thôn, Hoa vẫn nở trên đường quê hương, Thuyền hoa, Tóc mây, Ao lụa vàng, Ngỏ chiều, Bóng mát, Nắng lên xóm nghèo, Màu tím hoa sim…
Ông đã sáng tác nhiều ca khúc cho phim truyện, phim hoạt hình và sân khấu kịch, nổi tiếng như: Kim Trọng, Thúy Kiều (1962), Nước mắt người yêu (1961), Tiếng hát dậy từ lòng đất… Đặc biệt, khán giả thiếu nhi thích nhất là nhạc phim hoạt hình Dế mèn phiêu lưu ký.
Ông còn có hai ca khúc truyền thống cách mạng được yêu thích như: Rạng đông trên quê hương Việt Nam, Nhớ ơn Bác, nhớ ơn Đảng.
Nhạc sĩ Phạm Thế Mỹ có 7 người con, duy nhất mỗi Phạm Thư Sinh là nối nghiệp ông, hiện nay anh đang là biên tập viên của Trung tâm Truyền hình Việt Nam tại TPHCM.
Do căn bệnh tai biến mạch máu não, đã ba lần nhập viện điều trị, nhạc sĩ Phạm Thế Mỹ đã từ trần, thọ 79 tuổi. Linh cửu của ông được quàn tại Nhà tang lễ TPHCM (số 25 Lê Quí Đôn, quận 3, TPHCM). Lễ động quan lúc 6 giờ ngày 19-1-2009, sau đó đưa đi an táng tại Nghĩa trang TPHCM.